Статьи

Отмечается тенденция ростa онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста. В статье представлены литературные данные о течении беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, относящимися к группе хронических лейкозов. В связи с незначительным числом таких наблюдений многие проблемы, касающиеся тактики ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, а также состояния их новорожденных, остаются пока нерешенными.

Онкологические заболевания во время беременности встречаются относительно редко (примерно 1 случай на 1000 беременностей). Однако в настоящее время отмечается тенденция роста этого показателя, что, возможно, связано с формированием семьи и планированием беременности в более старшем возрасте, а также с более ранней диагностикой онкологических заболеваний. Из онкологических заболеваний во время беременности чаще всего встречаются лимфомы (1 на 1000—6000 беременностей). Лейкозы наблюдаются реже (1 на 75 000—100 000 беременностей).
В группе хронических лейкозов выделяют ХМПЗ, характеризующиеся трансформацией клетки — предшественницы миелопоэза. С 2001 г. в соответствии с последней классификацией гемобластозов ВОЗ среди ХМПЗ выделены Ph-негативные МПЗ. К ним относятся ЭТ, ИП, ИМ, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз (или гиперэозинофильный синдром) и неклассифицируемое МПЗ [2; 8] Сочетание трех последних заболеваний с беременностью является казуистикой.

ЭТ, ИП и ИМ характеризуются сходными патогенетическими и клиническими особенностями: повреждение стволовой кроветворной клетки, пролиферация трансформированного клона гемопоэтических клеток с гиперплазией одного или нескольких ростков кроветворения, независимость гемопоэза от регуляторных механизмов, гиперплазия и дисплазия мегакариоцитов, гиперклеточность костного мозга, цитогенетические дефекты, касающиеся преимущественно 1, 8, 9, 13 и 20-й хромосом.
Из клинико-морфологических особенностей выделяют бессимптомное начало и медленно прогрессирующее течение, развитие тромбогеморрагических осложнений, спленомегалии и плеторического синдрома, появление внекостномозгового кроветворения. В терминальной стадии развивается фиброз костного мозга или в результате дополнительных мутаций — бластный криз [4; 7; 8; 34].
В связи с тем что средний возраст пациентов с ХМПЗ 50—60 лет, сочетание этих заболеваний с беременностью встречается редко. Однако в последнее время наблюдается тенденция к увеличению частоты ХМПЗ у женщин репродуктивного возраста, вследствие этого растет число беременных с данными заболеваниями. Это требует коррекции лечения ХМПЗ, а также разработки специального подхода к ведению беременности, родов и послеродового периода. Внедрение в клиническую практику автоматических анализаторов клеток крови в последние годы позволило своевременно выявлять пациенток с повышенным числом тромбоцитов, у которых впоследствии выявляются характерные признаки МПЗ. Кроме того, появились новые возможности дифференциальной диагностики ХМПЗ. Это в первую очередь молекулярно-генетические и иммунологические методы, позволяющие чаще выделять опухолевые и реактивные нарушения кроветворения [10].

В прошлом в большинстве случаев при сочетании ХМПЗ и беременности выполняли ее прерывание. В настоящее время применение новых подходов к лечению МПЗ и его отдельных проявлений (тромбо- и эритроцитоза, вторичного миелофиброза), а также профилактика тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции увеличили длительность жизни больных, улучшили ее качество и прогноз и позволяют сохранять беременность [10]. В отечественной и зарубежной литературе опубликовано незначительное число исследований по анализу течения и ведения беременностей у женщин с ХМПЗ, поэтому до сих пор отсутствует единая тактика лечения этих заболеваний во время беременности, ведения беременности, родов и послеродового периода.
В 1895 г. R. Cabot впервые описал случай транзиторных ишемических атак и спонтанных гематом у 46-летней пациентки с истинной полицитемией. Во время экстракции зуба у женщины развилось продолжительное массивное кровотечение, потребовавшее вмешательство для его остановки. С этого времени тромбогеморрагические осложнения считаются главными причинами, ухудшающими течение заболевания и приводящими к смерти пациентов с ХМПЗ [32]. Подчеркнем, что уникальной особенностью этих заболеваний является так называемый тромбоцитемический парадокс. При умеренном тромбоцитозе, не превышающем 1000—1200 ? 109 л–1, в клинической картине заболевания преобладают тромбозы, преимущественно артерий. В то же время для гипертромбоцитоза, составляющего 1200—3000 ? 109 л–1, характерна выраженная кровоточивость, а тромбозы практически не возникают [3; 36].

Тромбообразование при ХМПЗ обусловлено нарушением первичного клеточного гемостаза — повышением числа клеток крови (эритроцитозом, тромбоцитозом и лейкоцитозом). При истинной полицитемии увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к реологическим нарушениям, повышает вязкость крови, замедляет капиллярный кровоток, способствует развитию стазов в микроциркуляторном русле, усиливает контакт клеток друг с другом и с эндотелием. У пациентов с ХМПЗ часто отмечают склонность к спонтанной агрегации тромбоцитов, являющейся основой для микротромбообразования. Это связано с тем, что тромбоциты активированы, о чем косвенно свидетельствуют увеличение содержания в плазме факторов агрегации (?-тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора 4 и тромбоксана А2), обусловленное «болезнью пула хранения». Лейкоциты при ХМПЗ также принимают активное участие в гемостазе. Они обладают способностью взаимодействовать с тромбоцитами, чем объясняется феномен адгезии тромбоцитов к нейтрофильным гранулоцитам.
Клинически тромбозы проявляются эпизодами периферической сосудистой ишемии, нестабильной стенокардии, нарушений зрения (скатомы и др.), признаками ишемии головного мозга вплоть до развития тромботических инсультов и др.
С другой стороны при ХМПЗ повышен риск кровотечений. Их патогенез обусловлен как структурными, так и функциональными дефектами тромбоцитов, препятствующими их агрегации. При ХМПЗ выявлены многочисленные морфологические дефекты тромбоцитов, которые обнаруживают как при световой (анизоцитоз), так и при электронной (малое количество гранул и микротубул, дефекты гранул, беспорядочное расположение микротубул, признаки незрелости клеточных структур) микроскопии. Обнаруживают также другие структурные и функциональные дефекты тромбоцитов: уменьшение числа рецепторов к простагландину D2, дефицит адреналиновых рецепторов, снижение индуцированной адреналином агрегации тромбоцитов, дефицит ?- и ∂- гранул, нарушение метаболизма арахидоновой кислоты. Все это скорее всего объясняется происхождением тромбоцитов от неопластического клона мегакариоцитов.

Второй, не менее важной, причиной развития кровотечения при ХМПЗ, является дефицит фактора фон Виллебранда — белка, синтезируемого в эндотелии, и важнейшего плазменного кофактора адгезии тромбоцитов. При гипертромбоцитозе в крови происходит выраженный протеолиз, в частности резко снижается содержание активных мультимеров фактора фон Виллебранда. Адсорбция фактора фон Виллебранда на мембранах тромбоцитов приводит к его удалению из кровотока с последующим разрушением [3; 5; 24; 31; 32].
Третьей причиной развития кровотечений при высоком тромбоцитозе являются изменения свертывания крови, фибринолиза и ретракции кровяного сгустка: нарушение образования нерастворимого фибрина вследствие механического воздействия большого числа тромбоцитов или подавление полимеризации фибрина тромбоцитарным гликопротеидом Ib [3; 23]. Описанные нарушения свертывания крови особенно выражены при гематокрите более 75%. Повышенный риск кровотечений характерен для гипертромбоцитоза (более 1000—1500 ? 109 л–1) [3; 34].
До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению ХМПЗ неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 50—60% случаев. Наиболее частыми осложнениями беременности, в основе которых лежит тромбоз сосудов плаценты, являются самопроизвольные аборты, ЗВУР, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия. Применение новых препаратов, не проникающих через плаценту и не обладающих тератогенным действием, позволило снизить риск указанных осложнений беременности у большинства женщин и сохранить ее. Остановимся на течении беременности при различных ХМПЗ.

Эссенциальная тромбоцитемия

ЭТ (первичная, или геморрагическая, идиопатическая тромбоцитемия, первичный, или идиопатический, тромбоцитоз) — ХМПЗ, характеризующееся преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов (более 400 ? 109 л–1). Согласно классификации хронических гемобластозов, разработанной А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант, это заболевание называется хроническим мегакариоцитарным лейкозом [3; 7; 8]. В мазке крови обращают на себя внимание анизоцитоз и крупные размеры тромбоцитов. Одновременно с тромбоцитозом иногда отмечается незначительное увеличение числа лейкоцитов при нормальных числе эритроцитов и уровне гемоглобина [4].
ЭТ является самым распространенным ХМПЗ у женщин репродуктивного возраста. При сочетании ЭТ с беременностью отмечают повышение частоты осложнений последней. Достоверно чаще по сравнению с нормальной популяцией встречаются самопроизвольные аборты в I триместре (26—36 по сравнению с 15—20%) и на поздних сроках (5—9,6 по сравнению с 0,5%) беременности. Кроме того, в 4,0—5,1% беременностей отмечают ЗВУР, в 5,6—8,0% — преждевременные роды, в 2,8% — отслойку плаценты [21].
Многие авторы описывают разнообразные осложнения у матери. Важно отметить, что тромбозы сосудов и транзиторные ишемические атаки в основном отмечаются в послеродовом периоде, что указывает на необходимость длительной послеродовой профилактики данных осложнений. Кровотечения, в основном незначительные, встречаются в 4—5% случаев, хотя имеются сообщения о трех случаях массивных кровотечений при сочетании ЭТ с приобретенным синдромом фон Виллебранда [21].
В исследовании, проведенном Griesshammer M. и др. (2003), отмечается высокая частота благоприятных исходов беременностей у пациенток, получавших АСК (некоторые из них получали АСК в сочетании с другими препаратами): из 68 беременностей 46 (68%) закончились рождением живых детей. Без лечения живые дети родились в исходе 31 (47,6%) из 65 беременностей, в остальных 34 случаях отмечены потери беременности.
Наибольшее число беременностей у женщин с ЭТ описали T. Barbui и др. (2004). В 204 (44%) из 461 беременности отмечен неблагоприятный исход, что почти в 3 раза чаще, чем в общей популяции женщин. Инфаркты плаценты описаны в 18 случаях, в 11 из которых отмечена ЗВУР. Отслойка плаценты наблюдалась у 9 беременных (3,6%), в то время как в общей популяции она встречается в 1% случаев. Частота преэклампсии сходна с таковой в популяции (1,9 и 1,7% соответственно). Кровотечения и тромботические осложнения во время беременности и после родов встречались с одинаковой частотой (у 13 (5,2%) женщин) [14].
В отечественной литературе сообщается лишь о нескольких случаях рождения здоровых детей у женщин с ЭТ [5; 11—13].

Истинная полицитемия

ИП (эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия, болезнь Вакеза—Ослера) — клоновое МПЗ, возникающее в результате поражения стволовой кроветворной клетки с пролиферацией преимущественно эритропоэтического ростка кроветворения и повышенным образованием эритроцитов. Продукция лейкоцитов и тромбоцитов также увеличена, хотя и в меньшей степени. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к повышению вязкости крови, замедлению кровотока, микрососудистым осложнениям, тромбозам разной локализации, в том числе крупных сосудов, значительному повышению риска нарушений мозгового кровообращения [3; 4].
Это болезнь преимущественно пожилых мужчин. Средний возраст пациентов составляет 60 лет. Однако в 15% случаев заболевание диагностируют у больных до 40 лет. Заболеваемость женщин растет в течение репродуктивного периода: с 0,04 на 100 000 в 20—34 года до 0,25 на 100 000 в 35—39 лет.
В доступной литературе обнаружено 13 сообщений о 49 беременностях у женщин с ИП (табл. 1). Живыми родились 29 (59%) детей. Из живых новорожденных 5 умерли в раннем неонатальном периоде. Таким образом, неонатальная выживаемость составила 49% (24 из 49 детей). Как и при ЭТ, наиболее частыми осло�