Статьи

В настоящее время в связи с «омоложением» онкогематологических заболеваний, в частности острых и хронических лейкозов, перед акушерами-гинекологами все чаще встаёт задача сохранения и восстановления репродуктивной функции у таких пациенток.


В настоящее время отмечается тенденция роста числа онкологических заболеваний во время беременности, что, возможно, связано с формированием семьи и планированием беременности в более старшем возрасте, а также с более ранней диагностикой онкологических заболеваний. Из онкогематологических заболеваний во время беременности чаще всего встречаются лимфомы (1 на 1000—6000 беременностей), лейкозы наблюдаются реже (1 на 75 000—100 000 беременностей). Произошедшие перемены во взглядах на патогенез и принципиально новый лечебный подход в онкогематологии, появление новых классов препаратов позволили добиться хороших результатов в терапии всех гемобластозов. Пятилетняя выживаемость возросла до 40–90% в зависимости от формы и стадии гемобластоза [19]. Поскольку многие онкогематологические заболевания, не встречающиеся ранее у женщин репродуктивного возраста, имеют тенденцию к росту и «омоложению», перед акушерами-гинекологами все чаще встаёт задача сохранения и восстановления репродуктивной функции.
Острые лейкозы и беременность:
К острым лейкозам (ОЛ) относится разнородная группа клонально обусловленных опухолевых заболеваний системы крови. Они характеризуются первичным поражением костного мозга незрелыми кроветворными (бластными) клетками и инфильтрацией органов и тканей. ОЛ встречаются с частотой 4–5 случаев на 100 000 человек, их частота в структуре злокачественных опухолевых заболеваний составляет всего лишь 3 %, но они являются самыми распространёнными среди гемобластозов [2].
Во время беременности 2/3 всех острых лейкозов составляет острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), диагностика которого обычно приходится на II или III триместры. Наиболее грозные осложнения ОЛ во время беременности — тяжёлые геморрагические синдромы, связанные чаще всего с тромбоцитопенией, обусловленной как лейкозным процессом, так и депрессией кроветворения при полихимиотерапии. При отсутствии лечения ОЛ приводит к смерти в течение нескольких месяцев. Поэтому во время беременности отложить лечение можно в случае диагностики заболевания незадолго до родов. В отличие от лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, тактика ведения беременности при ОЛ должна быть более направлена на прерывание беременности в I и начале II триместров и на преждевременное родоразрешение в III триместре. Терапевтическая тактика при ОЛ определяется необходимостью в срочном начале лечения после оценки гематологического статуса, прогнозом заболевания, риском химиотерапии для плода, риском прерывания беременности или её сохранения. К основным методам лечения ОЛ во время беременности относятся полихимиотерапия, поддерживающее лечение при развитии побочных эффектов (антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия), заместительная трансфузионная терапия, а также экстракорпоральные методы, например, лейкоцитаферез, который проводится при высоком лейкоцитозе. Беременность не влияет на течение ОЛ, однако при выявлении заболевания во время беременности отсрочка лечения до послеродового периода связана с высокой частотой материнской смертности. Поэтому при впервые выявленном ОЛ во время беременности проводится по возможности раннее начало лечения с подбором схемы полихимиотерапии, разрешенной во время беременности [10, 12].
В случае начала полихимиотерапии в I триместре беременности показано её прерывание. Например, антрациклин, применяемый для лечения ОПЛ в I триместре, обладает тератогенным действием (до 85% случаев) с развитием аномалий нервной и сердечно-сосудистой систем, в то время как при назначении его во II и III триместрах отмечены нормальное течение беременности и рождение здоровых детей. Следует отметить, что у любой здоровой женщины существует риск развития врождённых аномалий у плода, обусловленных спорадически возникшими мутациями, поэтому крайне сложно дифференцировать причину таких аномалий плода у беременных с ОЛ и их связь с химиотерапией. Некоторые схемы полихимиотерапии (например, цитарабин, доксорубицин, этопозид) не обладают тератогенным действием даже при применении в I триместре. Во II и III триместрах возможно проведение схем лечения с цитарабином и доксорубицином под строгим контролем за состоянием плода и наблюдением за развитием конечностей. В исследовании французских авторов ни у одного из новорождённых, матерям которых проводили химиотерапию во II и III триместрах, не были обнаружены врождённые аномалии. В зависимости от интенсивности полихимиотерапии и применяемых химиопрепаратов 25% беременностей заканчиваются неразвивающейся беременностью в I триместре, и в 13% происходит антенатальная гибель плода во II и III триместрах. Синдром внутриутробной задержки развития плода и преждевременные роды происходят чаще всего - в 40–50% случаев. Для индукции ремиссии у беременных женщин с ОЛ применяют комбинации препаратов, способствующие восстановлению функции костного мозга с минимальным числом побочных эффектов и относительно мягкой миелосупрессией, что позволяет пролонгировать беременность до срока родоразрешения. При отсутствии эффекта от терапии, направленной на индукцию ремиссии, лечение продолжают во время беременности до исчезновения бластных клеток и восстановления костного мозга [12, 18].
Самыми распространенными осложнениями полихимиотерапии являются инфекционные процессы различной локализации, тошнота, рвота, панцитопения, поэтому всем беременным проводится поддерживающая терапия. Нейтропения, например, проявляется высоким риском развития бактериальной и грибковой инфекций, требующих применения антибиотиков широкого спектра действия. Анемия и тромбоцитопения диктуют необходимость проведения трансфузионной терапии компонентами крови для профилактики кровотечения; при некоторых состояниях, в частности при нейтропеническом энтероколите, проводится парентеральное питание [18, 19].
Оперативное родоразрешение (кесарево сечение) производится только после достижения гематологической ремиссии, то есть восстановлении показателей крови, при отсутствии инфекционных осложнений и после восстановления костного мозга после проведённого лечения. У этих пациенток родоразрешение необходимо проводить перед следующим курсом полихимиотерапии для избежания миелосупрессии у новорождённого. В случае диагностики заболевания в поздние сроки беременности перед врачом стоит сложный выбор между экстренным родоразрешением у женщины с развернутой клинической картиной ОЛ и началом лечения во время беременности. Однако применение полихимиотерапии с целью достижения ремиссии заболевания ограничено сроками родоразрешения, так как она не проводится непосредственно перед родами и должна быть закончена за несколько недель до них. Вне беременности после достижения ремиссии проводится курс консолидации, включающий трансплантацию аллогенных стволовых клеток или высокодозную химиотерапию с введением аутологичных стволовых клеток, полученных во время восстановления после индукции ремиссии или интенсивной химиотерапии. Однако все перечисленные методы лечения противопоказаны для использования во время беременности, поэтому консолидация ремиссии должна быть отложена до послеродового периода [6, 10].
Особую значимость во время беременности имеет острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) в связи с высокой частотой развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Для лечения ОПЛ вне беременности применяют химиотерапию (антрациклин), а также ретиноиды - полный транс-изомер ретиноевой кислоты — ATRA. Индукция ремиссии ОПЛ с помощью ATRA значительно уменьшает риск кровотечения, вызванного коагулопатией, характерной для этого вида лейкоза. Однако известно, что ретиноиды обладают тератогенным эффектом (ретиноидная эмбриопатия), поэтому применение их в I триместре беременности противопоказано. В литературе имеются немногочисленные противоречивые данные о назначении ATRA во время беременности. Есть сообщение о лечении ATRA в I триместре беременности и отсутствии врождённых аномалий развития у новорождённого, в других наблюдениях сообщается о многочисленных побочных эффектах препарата— от плодовой аритмии до преждевременных родов. В другом исследовании при сравнении содержания ATRA в пуповинной крови и сыворотке новорождённых было выявлено, что в сыворотке детей препарат отсутствовал. Единого мнения о применении ATRA во время беременности нет, однако все исследователи рекомендуют начинать лечение и химиотерапию со II или III триместра. Если заболевание выявлено в поздние сроки беременности и планируется оперативное родоразрешение до начала лечения, необходимо уделить особое внимание исследованию параметров системы гемостаза. Это связано с тем, что для ОПЛ характерно раннее развитие геморрагического синдрома в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто приводящего к летальным исходам. Именно поэтому проведение хирургического вмешательства у женщин ОПЛ без лечения представляет собой очень высокий риск развития тяжёлого коагулопатического кровотечения [12, 18].
Около 75% женщин достигают полной ремиссии острого миело- или лимфобластного лейкоза во время беременности, но общая выживаемость при этом не увеличивается. Исход и прогноз ОМЛ во многом зависит от возраста больной. Молодые пациентки, в том числе беременные, имеют благоприятный прогноз, для 40–50% пациентов до 40 лет характерна длительная безрецидивная выживаемость, однако около 10–15% пациентов с ОМЛ полностью рефрактерны к лечению и имеют неблагоприятный прогноз. Прогноз ОПЛ хороший, 5-летняя выживаемость составляет 75% и более. Прогноз ОЛЛ у взрослых хуже, чем у детей, у которых в большинстве случаев удаётся добиться излечения [2, 18, 19].
Хронические лейкозы и беременность
К хроническим лейкозам относится большая группа хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ), а также лимфопролиферативные лейкозы — хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). По классификации ВОЗ среди хронических миелопролиферативных заболеваний выделены хронический миелолейкоз (ХМЛ) с Филадельфийской хромосомой (Ph-хромосома) и Ph-негативные миелопролиферативные заболевания. К Ph-негативным миелопролиферативным заболеваниям относят эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию, идиопатический миелофиброз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз (или гиперэозинофильный синдром), мастоцитоз и неклассифицируемые миелопролиферативные заболевания [2]. Беременность при четырёх последних заболеваниях описана в единичных случаях.
Хронические миелопролиферативные лейкозы и беременность
Средний возраст пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями составляет 50–60 лет, поэтому сочетание этих заболеваний с беременностью встречается достаточно редко. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты этих заболеваний у женщин репродуктивного возраста, вследствие чего растёт число беременных с ХМПЗ. Последнее потребовало разработки новых схем лечения, а также специального подхода к ведению беременности, родов и послеродового периода [3, 4].
Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ — непростая задача. В прошлом в большинстве случаев при их сочетании с беременностью проводили её прерывание. В настоящее время применение новых подходов к лечению ХМПЗ и их отдельных проявлений, а также профилактика тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции увеличили длительность жизни больных, улучшили её качество и прогноз заболевания, что позволяет сохранять беременность. В отечественной и зарубежной литературе опубликовано незначительное число исследований по анализу течения и ведения беременностей у женщин с ХМПЗ, поэтому до сих пор отсутствует единая тактика терапии этих заболеваний у беременных, ведения самой беременности, родов и послеродового периода.
Во время беременности диагноз ХМПЗ устанавливают согласно общепринятым критериям с изучением трепанобиоптата костного мозга с помощью морфологического, иммунофенотипического и цитогенетического методов, обнаружением в клетках костного мозга Ph-хромосомы при подозрении на хронический миелолейкоз (ХМЛ) [3].
Эссенциальная тромбоцитемия — самое распространённое заболевание из ХМПЗ у женщин репродуктивного возраста. Наибольшее количество случаев беременности при эссенциальной тромбоцитемии описано T. Barbui и соавт. В отечественной литературе имеется лишь несколько описаний отдельных случаев беременностей у женщин с эссенциальной тромбоцитемией [5]. Истинную поли